Çok eski bir tarihe sahip olan Antakya Asi nehri kiyisinda ve Habibü'n-Neccâr dağı eteklerinde yer alan tarihî bir şehir olup M.Ö. 300 tarihlerinde I. Seleukus tarafından kurulmuş ve zamanla Suriye'nin merkezi olmuştur. Roma imparatorluğu döneminde Roma ve Iskenderiye'den sonra imparatorluğun üçüncü büyük şehri haline gelmişti. M. III. yüzyilda İran Sasanî Kisrasi I. Sâpur Roma imparatorluğunun bu önemli şehrini zaptederek halkını Hûzistan ve Cündisapur'a sürgün etti. VI. yüzyilda Antakya yine Sasanî saldırılarının odak noktasını teşkil etti ve Hüsrev I. Enusirvan 535 yılında burayi tekrar zapt ve tahrip etti.
Bizans imparatoru Justinianos VI. yüzyilda şehri yeniden inşa ettirdi. Antakya 638 yılında Islâm orduları tarafindan fethedildi ve üç asrı aşkin bir süre müslümanların elinde kaldi. 969'da imparator Nikephoros Phokas zamanında Bizans'in hakimiyetine girdi ve yaklaşik bir asır boyunca Bizans'in İslâm ordulari karşısındaki en önemli kalesi oldu. 1080 yılından beri Arap Ukaylî emîri Serefüddevle Müslim b. Kureys'e haraç ödüyordu.
